Koirilla esiintyy useita eri progressiivisia retinaalisia atrofioita (PRA) eli eteneviä verkkokalvon surkastumistauteja. Yksi PRA:n alatyypeistä on sauvasolu-tappisolu -surkastuma 1 (cone-rod dystrophy 1, cord1). Laboratoriomme tarjoaa mäyräkoirille, englanninspringerspanieleille, phalèneille ja papilloneille sekä kiharakarvaisillenoutajille geenitestiä cord1-taudin perinnöllisen riskitekijän toteamiseksi. Tutkittu riskitekijä on mutaatio RPGRIP1-geenissä (retinis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein1; Mellersh et al., 2006).
Cord1-PRA:n periytyminen noudattaa lähinnä resessiivistä eli peittyvää periytymismallia. Yksinkertaisimmassa tilanteessa tämä viittaisi siihen, että tauti puhkeaa koirilla, jotka ovat perineet cord1-mutaation RPGRIP1-geenissä sekä isältään että emältään ja jotka kantavat homotsygoottisena kahta kopiota riskitekijästä. On kuitenkin todettu, ettei cord1-PRA:n periytymistapa ole täysin resessiivinen ja yksilöllistä vaihtelua ilmiasun vakavuudessa esiintyy geneettisesti alttiiden koirien välillä.
Laboratoriossamme tutkittu RPGRIP1-mutaatio on tieteellisesti todistettu merkittävä riskitekijä cord1-PRA:lle eri roduissa. Sen suoraa yhteyttä cord1-tautiin on kuitenkin äskettäin arvioitu uudelleen uusimpien tutkimustulosten valossa (Miyadera et al., 2012a; Kuznetsova et al., 2012). Tutkimalla ainoastaan RPGRIP1-geeniä ei pystytä yksiselitteisesti ennustamaan PRA:n puhkeamista, sillä taudin taustalla on useita muita geenejä ja tekijöitä. Näin ollen koira, joka on saanut "normaalin" testituloksen RPGRIP1-mutaation suhteen voi silti sairastua PRA:han elinaikanaan. Toisaalta kaikille geneettisesti "sairaiksi" eli mutanttihomotsygooteiksi todetuille koirille ei koskaan kehity kliinisiä oireita.
Yllä kuvatut asiat tulisi aina huomioida geenitestin tulosten tulkinnassa. Laboratoriomme tarjoamaa cord1-geenitestiä voidaan käyttää tunnistamaan juuri RPGRIP1-mutaatiota kantavat koirat ja sen avulla jalostusta voidaan ohjata niin, että kyseisen mutaation yleisyyttä rodussa voidaan laskea. Tämä ei kuitenkaan vaikuta mahdollisten muiden PRA:ta aiheuttavien geenivirheiden yleisyyteen.
Esimerkiksi mäyräkoirien cord1-PRA -ilmiasu vaihtelee tunnetun voimakkaasti sekä edistymisen että puhkeamisiän (4 kk - 15 vuotta) suhteen (Miyadera et al., 2009). Vaihtelulle on äskettäin löydetty myös geneettinen selitys. Ensinnäkin itse RPGRIP1-mutaatio ei näyttäisikään hiljentävän geenin toimintaa täysin. Toisin kuin aikaisemmin ajateltiin, geenituotetta pääsee kuin pääseekin syntymään alhaisin määrin ainakin osassa geneettisesti sairaista yksilöistä, jolloin näiden kliininen ilmiasu on hyvin lievä (Miyadera et al., 2012a). Toinen geneettinen selitys cord1-PRA:n ilmiasun vaihtelulle on äskettäin tunnistettu toinen perimän alue RPGRIP1-geenin läheltä (Miyadera et al., 2012b). Alue näyttäisi säätelevän RPGRIP1-mutaation vaikutuksen ilmenemistä. Tutkijoiden mukaan homotsygoottisuus sekä RPGRIP1-mutaation suhteen että juuri tunnistetussa uudessa perimän kohdassa aiheuttaisi varhaisiällä puhkeavaa verkkokalvon surkastumista tai ei silmäoireita lainkaan.
Uusien tutkimustulosten valossa cord1-mutaatio on siis PRA:n puhkeamiseen vaikuttava riskilokus. Mutaation vaikutus ilmiasuun ei kuitenkaan ole yksiselitteinen, joten PRA:n ennustamisessa tulisi kokonaisvaltaisesti huomioida myös muut geneettiset tekijät. Tämän perusteella varsinkin muuten hyvien kantajakoirien käyttöä jalostuksessa kannattaa harkita RPGRIP1-mutaation kantajuudesta huolimatta.
Cord1-taudin testauksesta
Laboratoriomme pyrkii aina tarjoamaan ajan tasalla olevia, uusimpaan tutkimustietoon perustuvia geenitestejä. Teemme aktiivista tuotekehitystyötä myös entistä tarkempien PRA-geenitestien suhteen. Genoscoper takaa, että testitulos perustuu huolellisten laboratoriokäytäntöjen noudattamiseen.
Useamman vuoden testaustoiminnan aikana on havaittu, että PRA-cord1 -testin testauskemiassa on haaste, joka voi antaa virheellisen normaalin tuloksen. Cord1-geenin PRA:ta aiheuttava mutaatio on melko suuri poikkeama yksilön DNA:ssa. Monistettaessa DNA:n mutaatiokohtaa voi käydä niin, että kooltaan pienempi, normaali alleeli monistuu herkemmin kuin mutaatioalleeli, jolloin testitulos saatetaan tulkita virheellisesti normaaliksi. Näitä virheitä on tiedossa kuitenkin kaikista testatuista vain alle 0,7 %.
Testituloksen liittäminen eläimeen perustuu aina tilaajan antamiin tietoihin. Inhimillisen erehdyksen mahdollisuutta kaikessa testaustoiminnassa ei voida täysin sulkea pois. Jokainen yksittäinen virheellinen tulos on valitettava, varsinkin jos kyseessä on jalostuskoira. Koemme asian tärkeäksi ja pyrimme tekemään kaikkemme, että virheellisiä testituloksia ei syntyisi ja mahdolliset virheet havaittaisiin sekä korjattaisiin ennen raportin lähettämistä asiakkaalle. Yksittäisistä ongelmatapauksista huolimatta eri laboratorioiden tekemiä geenitestejä voidaan pitää hyvin luotettavina.
Lähteet:
Kuznetsova T, Iwabe S, Boesze-Battaglia K, Pearce-Kelling S, Chang-Min Y, McDaid K, Miyadera K, Komaromy A, Aguirre GD. Exclusion of RPGRIP1 ins44 from Primary Causal Association with Early-Onset Cone–Rod Dystrophy in Dogs. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012; 53:5486-5501.
Mellersh CS, Boursnell MEG, Pettitt L, Ryder EJ, Holmes NG, Grafham D, Forman OP, Sampson J, Barnett KC, Blanton S, Binns MM, Vaudin M. Canine RPGRIP1 mutation establishes cone-rod dystrophy in miniature longhaired dachshunds as a homologue of human Leber congenital amaurosis. Genomics 2006; 88:293-301.
Miyadera K, Kato K, Aguirre-Hernández J, Tokuriki T, Morimoto K, Busse C, Barnett K, Holmes N, Ogawa H, Sasaki N, Mellersh CS, Sargan DR. Phenotypic variation and genotype-phenotype discordance in canine cone-rod dystrophy with an RPGRIP1 mutation. Mol Vis 2009; 15:2287-305.
Miyadera K, Brierley I, Aguirre-Hernandez J, Mellersh CS, Sargan DR. Multiple Mechanisms Contribute to Leakiness of a Frameshift Mutation in Canine Cone-Rod Dystrophy. PLoS ONE 2012a; 7(12): e51598.
Miyadera K, Kato K, Boursnell M, Mellersh CS, Sargan DR. Genome-wide association study in RPGRIP1-/- dogs identifies a modifier locus that determines the onset of retinal degeneration. Mamm Genome 2012b; 23:212–223.